【题目】Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling
【发表期刊】Signal Transduction and Targeted Therapy
【发表时间】2025年12月24日
【IF】52.7
【发表单位】浙江大学医学院
【康测科技提供技术】cDNA全长转录组
全球约有15%的夫妇面临不孕不育问题，而其中近一半的原因来自男性。弱畸形精子症是精子质量下降和男性不育最常见的类型之一, 其临床诊断为精子前向运动力<32%和正常精子比例<4%。目前临床导致弱畸形精子症的病因复杂，主要包括遗传和环境因素。近年来，遗传因素导致弱畸形精子症和男性不育不断受到关注，尤其是遗传突变导致可变剪接异常是否明确影响精子质量和男性生育力，一直是科学界的研究热点，且此前对于临床弱畸形精子症的修复治疗及其分子机制解析面临巨大挑战。
展开剩余73%2025年12月24日，浙江大学医学院黄荷凤院士团队联合复旦大学附属妇产科医院在国际顶尖期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）发表了题为“Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling”的研究文章，该研究团队整合cDNA全长转录组、单细胞测序、RIP-seq等多组学技术，筛选鉴定出hnRNPR蛋白调控的关键靶分子SKAP2。机制层面验证表明，hnRNPR蛋白通过m6A依赖的分子机制调控SKAP2-pre-mRNA的可变剪接，进而影响SKAP2的转录和翻译过程，最终导致精子结构与功能异常。同时，该团队还创新性地开发了细胞外囊泡（EVs-SKAP2）作为治疗载体，挽救精子运动力下降和形态缺陷，为弱畸形精子症患者提供了全新的治疗策略。
康测科技为本研究提供cDNA全长转录组技术服务。
该研究聚焦于3例临床病例，RNA结合蛋白hnRNPR错义突变导致男性不育和弱畸形精子症。通过计算机辅助精子分析（CASA）发现，hnRNPR突变不影响患者的精子浓度，但导致精子总运动力和前向运动力显著下降；结合染色和电镜观察，进一步证实hnRNPR突变患者精子存在形态学异常，且精子鞭毛的经典‘9+2’微联管结构存在缺陷。为验证临床表型，研究者构建hnRNPR突变小鼠模型，其精子表型与人类患者高度一致，并通过step-by-step的精子分期明确hnRNPR突变可导致精子变形过程中的顶体畸形，核浓缩异常和Manchette发育不对称性。
为阐明其分子机制，研究者整合多组学技术开展研究，通过单细胞测序发现hnRNPR突变小鼠睾丸组织的生殖细胞群没有显著变化，细胞周期发育正常。进一步联合全长转录组、RIP-seq、m6A-seq和DIA定量蛋白质组学技术，筛选鉴定出hnRNPR蛋白调控的关键靶分子SKAP2。机制验证表明hnRNPR可通过m6A依赖的分子机制调控SKAP2-pre-mRNA的可变剪接，进而影响SKAP2的转录和翻译过程。此外作者团队通过构建SKAP2-ko和SKAP2-cKO小鼠，证实SKAP2在精子变形过程中调控F-actin组装的关键功能以及SKAP2靶标的有效性，最终阐明了hnRNPR影响SKAP2对F-actin的组装，参与精子细胞骨架塑型，并导致临床患者和突变小鼠弱畸形精子症。
针对临床弱畸形精子症患者缺乏有效靶向治疗的现状，该研究通过对关键靶分子SKAP2的深入分析，创新性开发了细胞外囊泡EVs-SKAP2，并采用睾丸输出小管显微注射与体外共孵育的策略。在临床多中心样本（包括正常人群，HNRNPR突变患者的精子以及弱畸形精子症）与小鼠模型中均证实EVs-SKAP2能够调控精子细胞骨架蛋白F-actin的组装，从而参与改善精子的形态，运动力，尽管其对精子鞭毛‘9+2’微联管的超微结构没有显著改善。此外，线粒体作为精子鞭毛中的独特细胞器，能够调控钙离子浓度和ATP水解，对于精子鞭毛摆动至关重要，该研究创新性发现EVs-SKAP2通过修复线粒体形态和排列，改善精子运动力，这一发现推动并完善了临床弱畸形精子症修复的研究，对于未来临床弱畸形精子症患者的诊断和治疗具有重要的社会价值和意义。
图1 细胞外囊泡SKAP2调控精子鞭毛中段线粒体的重构和排列
参考文献
Gan S, Yin L, Zhou J, et al. Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):416. Published 2025 Dec 24. doi:10.1038/s41392-025-02513-3
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